האנזים שמונע הפרעות שינה ומצב רוח

טריפטופן (Tryptophan) הוא הרבה יותר מ'מולקולת שינה'. תוצרי הפירוק שלו מאפשרים חיבור של מולקולות אנרגיה ומוליכים עצביים מרכזיים כמו סרוטונין ומלטונין. עם זאת, בתהליכי הזדקנות ובמחלות נוירולוגיות, האיזון הזה מופר. שיבוש בוויסות של פירוק הטריפטופן נצפה במוחות מזדקנים והוא בולט אף יותר בהפרעות ניווניות ופסיכיאטריות, דבר הגורם להשפעות מזיקות על מצב הרוח, יכולות הלמידה ודפוסי השינה. למרות ההשפעות החמורות והמבוססות הללו, המנגנונים המולקולריים העומדים מאחורי השינוי בשימוש בטריפטופן לא היו ידועים עד כה.

בקבוצת המחקר של פרופ' דברה טויבר, ד"ר שי קלוסקי-קופץ', מהמחלקה למדעי החיים באוניברסיטת בן-גוריון בנגב, זיהתה מנגנון העומד מאחורי הפרת איזון זה: המחסור בחלבון המקושר לאריכות ימים סירטואין 6 .(SIRT6) באמצעות מודלים של קווי תאים ממקור אנושי, עכברים וזבובי פירות, החוקרים הצליחו להראות שהחלבוןSIRT6  מבקר באופן פעיל ביטוי גנים במטבוליזם של טריפטופן, והוא למעשה משמש שומר הסף השומר על המאזן בניצול טריפטופן במסלולי הפירוק השונים: מסלול לייצור אנרגיה (הקינורנין) לעומת המסלול לסינתזה סטרוטונין-מלטונין.

ירידה בפעילות החלבון סירטואין 6, הידועה בתהליכי הזדקנות, מתעדפת ניתוב של טריפטופן לניצול במסלול הקינורנין של ייצור אנרגיה, אשר תוצרי הלוואי שלו נמצאו רעילים למערכת העצבים (נוירוטוקסיים), וזאת על חשבון ייצורם של מוליכים עצביים המגנים על המוח- סרוטונין ומלטונין.

פרופ' טויבר וצוותה הוכיחו שנזק זה אינו בלתי הפיך. במודל שהתבסס על זבובים חסרי סירטואין 6, הם הצליחו לעכב את האנזים TDO2 ובכך מנעו באופן משמעותי הן התדרדרות נוירו-מוטורית והן היווצרות של בועיות  ברקמת המוח, מה שמצביע על חלון הזדמנויות טיפולי משמעותי.

"המחקר שלנו ממצב את האנזים SIRT6 כמטרה תרופתית קריטית וראשונית למאבק במחלות פתולוגיה ניוונית של המוח", הסבירה פרופ' טויבר. "הממצאים הללו משנים את האופן שבו אנו מבינים את הקשר בין הזדקנות לתפקוד המוח. לא מדובר רק בבלאי טבעי, אלא בתקלה מטבולית ספציפית שניתנת לתיקון. זה פותח דלת לפיתוח תרופות שיחסמו את האנזים TDO2 ויגנו על המוח, או התערבויות תזונתיות שיאזנו מחדש את המסלולים הללו".

המחקר נתמך על ידי מועצת המחקר האירופית (ERC) במסגרת תוכנית המחקר והחדשנות Horizon 2020 של האיחוד האירופי (הסכם מענק מס' 849029), קרן דוד ואינז מאיירס, משרד המדע והטכנולוגיה הישראלי (MOST), מלגות ההיי-טק, הביו-טק והנגב של בית הספר למחקר מתקדם בקרייטמן של אוניברסיטת בן-גוריון בנגב (מס' 4/223) של קרן ישראל למדע. ניתוח נתוני ה-RNA-seq נתמך על ידי קרן המדע הרוסית (מספר מענק 25-71-20017).

קבוצת המחקר כללה את: ד"ר שי קאלוסקי-קופאץ', דניאל שטיין, אלפרדו גרסיה ונזור, ד"ר אסטפניה דה אלנדה-בסרה, בארקט גולדשטיין, אדם זרצקי, ד"ר יקטרינה ארמנקו - סגיבניב, מיגל פורטילו, מוניקה אורי קראינה, מוניקה איינאב, מיגל פורטיליו, מוניקה אורי ודניאל גיטלר, כולם מאוניברסיטת בן-גוריון בנגב. פרופ' שרה-מריה פנדט, אנה מרגרידה פריירה קמפוס וד"ר מלאני פלאנק ממרכז VIB-KU Leuven לביולוגיה של הסרטן, לוון, בלגיה. פרופ' יקטרינה חרמייבה וד"ר דמיטרי סמירנוב ממכון סקולקובו למדע וטכנולוגיה, מוסקבה, רוסיה וד"ר אלנה ברוס קרייצ'י מאוניברסיטת דרום בוהמיה, הרפובליקה הצ'כית.

ממצאי המחקר פורסמו בכתב העת היוקרתי Nature Communications.